介绍恶性黑色素瘤临床治疗最新进展

发布时间：2015-09-12 10:12 来源：互联网作者：佚名编辑：雪航 106人关注

我要分享

摘要:你知道恶性黑色素瘤临床治疗最新进展和晚期黑色素瘤靶向治疗获得了重大突破性进展了吗？

你知道恶性黑色素瘤临床治疗最新进展和晚期黑色素瘤靶向治疗获得了重大突破性进展了吗？

在晚期黑色素瘤化疗的药物治疗方面，达卡巴嗪仍然是金标准，但有效率仅8%~12%左右；多项生物化疗或者多药化疗的Ⅱ期临床研究结果显示有效率虽略高，但是Ⅲ期对照研究显示的总生存均未超越达卡巴嗪单药。随着分子生物学的发展和与黑色素瘤发生机制研究的进一步深入，抗CTLA-4单抗、BRAF抑制剂、CKIT抑制剂等等药物在黑色素瘤的早期临床研究中惊喜不断，尤其是今年抗CTLA-4单抗的研究已经取得突破性进展。

介绍恶性黑色素瘤临床治疗最新进展

靶向免疫治疗已经取得里程碑式进展

美国O’Day报告了一项关于Ⅲ期随机对照临床研究，它的结果具有里程碑式的意义。这项研究证明了靶向免疫治疗药物Ipilimumab能够延长Ⅳ期黑色素瘤患者的生存，这是近30年以来晚期黑色素瘤治疗的重大进步。

Ipilimumab它是一种抗CTLA4单克隆抗体，CTLA4它是一种在T细胞膜表面表达的抑制性受体。肿瘤抗原需经抗原递呈细胞呈递给T细胞进行识别。正常情况下，T细胞的激活依赖于第一信号（抗原-抗体复合物形成）和第二信号（B7介导的活化信号）通路。而CTLA4与B7活化信号相结合将产生抑制性信号从而抑制特异性T细胞的活化。Ipilimumab能阻断CTLA4与B7的结合，使抗肿瘤免疫抑制去除，从而真正调动特异性抗肿瘤免疫反应。Ipilimumab是作用于抗原呈递细胞与T细胞活化途径而间接活化抗肿瘤免疫反应，因此我们暂时将其命名为靶向免疫治疗。

该研究包含了Ipilimumab组、Ipilimumab+gp100疫苗组和单纯gp100疫苗组，入组反复治疗失败的进展期患者，按3：1：1分组，总例数达676例。结果显示，三组的总生存分别为10.1个月，10个月和6.4个月，前两组分别与疫苗组比较有着显著差异（P=0.0004和P=0.002），死亡风险降低32%~34%。

当然，该研究只有HLA0201表达阳性患者才能入组，因此研究结果仅提示，针对HLA0201阳性患者可获益，而HLA0201阴性的情况暂且不知；其次该研究是以gp100疫苗治疗作为对照，但gp100不属于现行标准治疗，这使得该研究的说服力尚需进一步证实；最后，该药的有效率比较低，单药Ipilimumab治疗的有效率仅为10.9%，还没有超过目前晚期黑色素瘤化疗的标准用药达卡巴嗪，因此结合对照组的选择，应考虑该药与达卡巴嗪进行对照研究，进一步明确其疗效与生存获益情况。但无论如何，这是近30年来黑色素瘤治疗领域的重大突破，因为之前尚没有一项大型Ⅲ期随机对照研究能够证明某项治疗能够延长Ⅳ期黑色素瘤患者的生存，其结果具有里程碑式的意义。

个体化靶向治疗惊喜连连

BRAF突变澳大利亚的Kefford教授报告了一种新的BRAF V600E抑制剂治疗晚期黑色素瘤，与去年Keith报道的PLX4032相比也有类似的奇效，结果显示部分缓解（PR）率达到63%，且治疗约2周后就显示出疗效。2010年11月在悉尼举行的全球黑色素瘤大会上的Ⅰ期临床试验BRIM-2证实了另一种BRAF抑制剂RG7204治疗123例转移性黑色素瘤患者的疗效，有效率达52.3%，肿瘤缩小的患者占81.8%，中位疗效维持时间约6.8个月，但值得关注的是24%的患者会罹患皮肤鳞癌（角化棘皮瘤），但这种皮肤鳞癌恶性度较低，仅需手术治疗即可。

然而，这类BRAF抑制剂虽然有效率非常高，但也同时有一些不足，那就是肿瘤虽然迅速缓解，但维持时间较短，有些患者一两个月就很快出现进展，中位无进展生存期（PFS）约6个月左右。因此关于此类药物的耐药机制，以及如何逆转耐药，改善PFS是需要面临的重大问题，国外已经有实验室正在对其耐药机制进行深入研究，联合其他药物、逆转耐药也许是一个方向。此类药物似乎对于欧美患者更有意义，因为白种人BRAF突变率高达60%左右，而对于亚洲人群也同样有很重要的意义，因为以前通常认为亚洲黑色素瘤患者很少有BRAF突变的，但我们实验室通过对550多例中国黑色素瘤患者的检测，证实BRAF突变率在25%左右，因而，这类“神奇”的药物有可能解决我们1/4的晚期黑色素瘤患者的治疗，还是非常有意义的。

KIT变异中国的一项Ⅱ期临床研究首次报告了伊马替尼治疗35例C-KIT突变的晚期复发难治性黑色素瘤的结果，疾病控制率达60%，多数患者PFS超过了10个月，这说明伊马替尼对C-KIT突变的晚期黑色素瘤可能也是一种有效的治疗药物。研究还发现伊马替尼继发耐药的患者ERK表达水平明显增高，1例患者耐药后伴有新的突变发生，这为我们研究其耐药及后续治疗提供了新的研究思路。

新技术带来新希望

目前一项经皮介入肝灌注（PHP）治疗晚期黑色素瘤肝转移的报道值得关注。通常这些患者的平均生存期只有4个月，一般采用肝动脉栓塞、灌注等治疗，但并不能改善总生存。该研究为一项Ⅲ期随机对照研究，入组93例患者（半数为复治）。

结果显示，PHP治疗使得肝转移患者的中位PFS达到了245天，而对照组最佳支持治疗的患者，中位PFS仅为49天（P<0.001）；前者的缓解率（CR+PR）为34%，而对照组仅为2%。PHP技术无疑为黑色素瘤肝转移患者带来了新的希望。

其他恶性黑色素瘤临床治疗研究多点关注

一些针对特殊类型黑色素瘤或联合靶向治疗的多项Ⅱ期临床研究的初步结果对临床也有一定的指导意义。

黑色素瘤脑转移治疗这一直是临床治疗的难点，已有的治疗手段包括立体定向放疗、全脑放疗和替莫唑胺（TMZ）联合放疗等。今年报道的Ipilimumab单药治疗脑转移患者的Ⅱ期临床研究显示，对于复治且不需要使用皮质激素的患者，脑部有效率25.5%，非脑病灶的有效率为33.3%，中位总生存期为7个月，有效患者的中位生存期为15.3个月，这无疑为脑转移提供了一条新的治疗思路。Ipilimumab治疗脑转移的的可能机制为活化的免疫活性细胞、抗体或者细胞因子透过血脑屏障，而非对病灶的直接作用。

抗血管生成药物的联合治疗有关于TMZ联合贝伐珠单抗治疗黑色素瘤的报道也有不错的结果。与单纯TMZ相比，TMZ联合贝伐珠单抗明显改善了患者的反应率和中位PFS，尽管尚未获得总生存结果。另外，有一项来自中国的报道是关于TMZ/贝伐珠单抗/索拉非尼三药联合治疗黑色素瘤研究，该项研究与上述TMZ联合贝伐珠单抗研究相比，结果更好，PFS为5.8个月，缓解率达24.6%，且这些患者均为既往治疗失败的晚期黑色素瘤患者。另外，有一项关于舒尼替尼单药治疗黑色素瘤的研究，该研究并非只包含了KIT突变患者，但结果显示，一些KIT突变阴性患者在常规DTIC化疗失败后对舒尼替尼单药仍然有效。这说明舒尼替尼这一类药物用于治疗晚期黑色素瘤时并非只通过针对KIT突变发挥作用，可能还存在其他多个作用靶点，比如VEGFR、PDGFR等。这些研究对于基因突变不明确的黑色素瘤患者而言，无疑是一种积极的信号。

辅助治疗

既往对?琢干扰素辅助治疗黑色素瘤的研究显示干扰素仅能延长无复发生存，但不能延长总生存，今年报告的荟萃分析显示?琢干扰素能延长术后黑色素瘤患者的总生存；而曾被寄予厚望的疫苗类辅助治疗均是阴性结果。

干扰素 “坚挺”

今年Mocellin等人荟萃分析1990~2008年间的14项临床研究，包括8122例患者，其中4362例患者接受了干扰素治疗。其中12项研究是与观察组对照的，结果显示DFS和OS均较对照组明显延长（P值分别为<0.001和0.002）。

多肽疫苗 “路漫漫”

美国的Lawson报告了一项大样本Ⅲ~Ⅳ期术后患者辅助治疗的研究结果，HLA-A2阳性的患者使用GM-CSF联合多肽疫苗或安慰剂联合疫苗，HLA-A2阴性的患者使用GM-CSF或安慰剂，7年间入组815例患者，最终的结果为使用疫苗的患者生存更差，可见疫苗做为辅助治疗治疗黑色素瘤还有很长的路要走，最起码目前的疫苗还存在明显的不足。

GMK疫苗 “多阴”

荷兰的Eggermont教授报告了EORTC18961这一Ⅲ期随机对照研究的最终结果，2002~2006年共入组Ⅱ期术后患者1314例，结果显示GMK疫苗反而缩短了生存时间，延长随访时间也未发现疫苗组能够产生生存获益。

结语

2010年有关晚期黑色素瘤治疗领域的研究进展主要体现在两个方面：首先，一直以来被全球黑色素瘤专家寄予厚望的抗CTLA4单抗的靶向免疫治疗终于取得了突破性的阳性生存结果；其次，在个体化分子靶向治疗方面，针对不同患者人群，根据患者基因突变类型选择合适的分子靶向治疗，仍然是晚期黑色素瘤治疗的一个主要的研究方向。另外在辅助治疗中，大剂量干扰素的地位未被撼动，疫苗治疗研究现阶段仍未获突破。相信不久的将来，黑色素瘤的治疗一定会取得更多令人振奋的结果。

以上就是恶性黑色素瘤临床治疗最新进展的具体内容，希望能给大家带来帮助，祝身体健康。