中国医学科学院北京协和医院

    妇科肿瘤专业组是北京协和医院妇产科传统重点学科培养出像宋鸿钊院士吴葆贞教授连利娟教授和郎景和教授等一代又一代的妇科肿瘤专家在中国妇科肿瘤学界有很大地影响.近年来在继承传统再创辉煌的精神感召下以建设国家重点学科为目标以培养人才为主导以开拓创新为突破作为整体的工作思路从临床、教学和科研等方面都做出很多卓有成效的工作.妇科肿瘤专业组现有教授8人副教授5人主治医师和主管技师5人硕士及博士研究生15人博士后研究人员3人.设有专门妇科肿瘤病房（0张床）及妇科肿瘤中心实验室.形成了一个集医、教、研为一体结构合理梯队完善的整齐团队在全国妇科肿瘤学界占有重要地位.主要特点如下:
　　妇科肿瘤病房的规模和管理
　　妇科肿瘤专业组有两个病房分别在东西两院总共病床70张.北京协和医院妇科肿瘤专业组用循证医学和价值医学的理念来指导妇科肿瘤的诊断和治疗建立和完善了妇科肿瘤临床诊治指南（ClinicalPathwayforGynecologicOncology）.坚持每周专业组查房讨论手术指征和化疗方案的制定建立并完善了妇科肿瘤病房的质量控制和评估系统.以规范化微创化人性化治未病为目标为每个患者提供高质量的个体化服务.
　　妇科肿瘤新技术和新方法的应用
　　（1）妇科肿瘤手术的改进与发展
　　随着医学模式由生物医学模式向-社会-心理医学模式的转变我们及时调整原有的诊治策略和手术方式更加注重治疗的人性化.在国内率先开展了全方位的妇科恶性肿瘤微创手术治疗的探索先后进行了卵巢癌腹腔镜再分期手术、腹腔镜盆腔淋巴结切除术、腹腔镜子宫内膜癌手术、腹腔镜根治性宫颈切除术（RadicalTrechelectomy）和腹腔镜辅助阴式广泛性全子宫切除术等.这些工作使得我们及时占据了妇科肿瘤手术发展的制高点根据我们的临床实践和研究结果提出了这些手术适用的指征手术的局限性和今后临床的研究方向对推动我国妇科恶性肿瘤微创手术的发展起到了导向作用.
　　对传统的宫颈癌广泛性子宫切除和卵巢癌肿瘤细胞减灭术的手术步骤和程序进行规范并结合新辅助化疗的应用腹膜后入经和改良的淋巴切除技术使手术时间明显缩短出血减少手术彻底性提高手术并发症减少妇科瘤手术的技术和质量在国内和国际上属领先水平.将人性化的理念应用于外阴和阴道癌的手术治疗中.对外阴癌的手术施行个体化并将整形手术与肿瘤切除有机结合提高了患者的生活质量.
　　（2）开展全国多中心临床研究
　　作为首席研究者（PI）牵头组织了多个全国多中心临床研究:1如泰素周疗和泰素三周疗法作为卵巢癌一线化疗的多中心对照研究2楷莱联合卡铂治疗复发性卵巢癌的研究;3和美新（Topoticean）治疗复发性卵巢癌的研究;4DoxilandYondelisandDoxilaloneinsubjectswithadvancedrelapsedovariancancer（国际多中心研究）.这些工作促进了我国妇科肿瘤全国多中心临床研究的开展也受到国外同行的高度关注泰素周疗和泰素三周疗法作为卵巢癌一线化疗的多中心对照研究被第12届国际妇科肿瘤大会推荐为大会发言进行报告.
　　（3）妇科肿瘤患者保留生育和生理功能治疗
　　随着医学技术日新月异的发展使妇科恶性肿瘤患者保留生育功能的治疗成为可能而且治疗的指征亦随之拓宽治疗的方法也不断更新.在治疗年轻的妇科恶性肿瘤患者的同时要考虑到患者的生育情况若有可能应采取保留生育功的治疗.北京协和医院妇产科早在70年代就对妇科恶性肿瘤保留生育功能的的研究给予了重视特别是近5年来将其列为重点研究课题从临床到基础做了大量工作积累了丰富的经验.对于卵巢生殖细胞肿瘤我们已成功进行了保留生育功能的手术和术后化疗;术后已有部分患者妊娠分娩.对于卵巢上皮性肿瘤也进行了保留生育机能的尝试;对于早期宫颈癌我们2002年在国内率先开展了根治性宫颈切除和术后辅助治疗的综合治疗;对于高分化的早期子宫内膜癌采用药物治疗也取得了成功;滋养细胞肿瘤采用化疗为主、手术为辅的治疗原则.同时我们还进行了GnRHa对化疗中的卵巢进行防护的基础和临床研究初步取得了成效.妇科肿瘤患者保留生育功能的研究将不断深入化疗中卵巢功能的监测、GnRH-a防止化疗药物对卵巢的损害、化疗对子代生长发育和遗传的影响、卵巢的冻存和卵巢移植及卵巢的组织工程学将是我们今后的主要研究方向.保留卵巢、保留神经、延长阴道器官重建减少放疗和化疗对重要脏器的损伤越来越引起临床的重视.以创伤少恢复快为特征的微创治疗技术逐步深入人心.微创是一种理念并不局限于采用哪种方法和技术手段.正确的微创理念强调的是合理应用不同的技术达到对病人治疗效果最好创伤最小的结果.
　　（4）妇科肿瘤放射治疗研究
　　妇科肿瘤在已有的基础上进一步开展以下方面的研究.
　　（1）宫颈癌术前和术后放疗、化疗或放化疗的前瞻性研究
　　（2）宫内膜癌腔内放疗容器的改进
　　（3）妇科肿瘤的组织间插植放疗的进一步探讨
　　（4）适形、调强适形放射治疗在妇科肿瘤中的应用研究
　　（5）卵巢癌的辅助性放射治疗
　　妇科肿瘤在循证医学原则指导下建立了妇科肿瘤规范化治疗模式和体系并及时将新的放疗技术不断的在临床开展应用取得很好的效果.
　　（5）滋养细胞肿瘤诊治
　　详见下.
　　妇科肿瘤治疗的基础研究
　　免疫治疗研究:
　　（1）研究IL-12基因转导DC后与卵巢癌细胞融合的抗肿瘤作用及机制及作为卵巢癌肿瘤疫苗的可能性.
　　（2）探讨肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）+IL12+环磷酰胺对卵巢癌免疫治
　　疗的效果.
　　（3）光动力学治疗卵巢癌的免役学机制及相关肿瘤疫苗的研究.
　　妇科肿瘤卵巢癌分子生物学及靶向治疗研究:
　　（1）高效靶向调控Fas基因表达治疗人卵巢癌的实验研究
　　（2）重组的rev-caspase-3基因体外诱导卵巢癌细胞系SKOV3细胞凋亡的研究
　　（3）卵巢癌抗体芯片表达及其与患者免疫状态、内分泌改变和CA125变化的相关性研究
　　（4）靶向调控的活性caspase-3联合flavopridol治疗人卵巢癌的实验研究.
　　（5）小分子细胞周期素依赖蛋白激酶抑制剂flavopridol联合紫杉醇治疗卵巢癌的实验研究.
　　（6）人端粒酶逆转录启动子二步转录增强系统hTERTp-TSTA的够建及其在卵巢癌中靶向转录活性的研究.
　　（7）卵巢癌肿瘤干细胞研究
　　妇科肿瘤的耐药机制研究:
　　1.绒癌耐药细胞系的构建及耐药机制的研究.结果表明绒癌耐药细胞系耐药性的产生与耐药基因GST-、LRP、MRP、DHFR的表达关系不密切而与多药耐药基因MDR1的表达有关.这样就为寻求逆转耐药的研究提供了靶标变量.
　　2.细胞因子转导对绒癌耐药逆转作用的研究.结果表明耐药细胞系转导IL-2和TNF-基因后其耐药基因MDR1的表达完全或部分被逆转对化疗药物的敏感性明显增加耐药肿瘤细胞的凋亡也增加.为临床上治疗耐药性GTN提供了一种有效的途径为临床上应用细胞因子逆转耐药的研究提供了理论基础.
　　3.MDR1-mRNA提高人造血细胞对化疗药物耐药性的体外研究.结果表明通过脂质体介导无血清环境下将人类mdr1基因野生型全长mRNA转导入脐血单个核血细胞增加了细胞内mdr1基因mRNA的含量增加了mdr1基因编码的P-gp蛋白的表达提高了细胞的耐药性.对基因转导后脐血输注缓解和治疗恶性肿瘤化疗带来的骨髓抑制进行了应用于临床前的基础研究并证实其可行性.而且人工合成的MDR1-mRNA不需整合进细胞基因组即可表达其今后的临床应用前景十分广阔对于提高恶性肿瘤的治疗效果具有非常重要意义.以上有关滋养细胞肿瘤耐药及相关基础研究在该领域均为开创性研究.
　　妇科肿瘤滋养细胞肿瘤的治疗
　　滋养细胞肿瘤是一种高度恶性的妇科肿瘤在我国比较多见绝大多数发生在葡萄胎、流产和正常产后来源于胚胎的滋养细胞.该肿瘤破坏性极强原发于子宫很早就可以通过血运转移到全身成为一种全身性疾病病人一旦发病如得不到有效治疗多数在半年之内死亡.国外曾有位病理学家说“凡是绒癌病人都没有存活的存活的都不是绒癌”.北京协和医院宋鸿钊院士自50年代开始领导研究小组对该肿瘤的发生发展及诊断与治疗进行了潜心研究并取得了巨大成功.首创大剂量5-FU等化学药物治疗绒癌取得了突破性治疗效果初治病人死亡率由过去的90%以上下降至15%以下.自1959年开始研究单纯药物治疗的同时不按常规切除原发灶存在的子宫以保留病人的生育机能获得成功.病愈后所生子女及子女再生育都均正常遗传学研究亦未发现异常.提出了绒癌临床分期方法已被WHO定为统一临床分期法.近年虽然FIGO对该分期有修改但框架仍是原来的.以上研究成果不仅为绒癌这一高度恶性癌症提供了一个有效治疗的方法挽救了大量病人的生命更重要的是在药物治疗癌症史上树立了第一个成功的先例促进了药物治疗癌症的发展.为此该阶段性成果曾获得1978年国家科学大会集体成果奖、1981年卫生部科研成果一等奖以及1985年国家科学技术进步一等奖.然而滋养细胞肿瘤耐药病例及极晚期多脏器转移的危重患者的治疗效果尚不满意死亡率可达40%.目前在全国范围内对滋养细胞肿瘤尤其是高危患者的诊治规范还不健全从而导致了大量患者并未能接受正规治疗而发展为耐药或晚期多脏器转移的危重患者这一部分患者也就构成了滋养细胞肿瘤治疗失败的主要原因.故自上世纪九十年代以来我们重点转入这两方面的研究进行大量的临床探索及实验研究成立了北京协和医院妇产科滋养细胞肿瘤诊断与治疗中心.有关“耐药及危重绒癌病例治疗的研究”又获得2000年北京市科学技术进步奖.关于“滋养细胞肿瘤耐药的基础与临床研究”获得2007年中华医学奖.
　　妇科肿瘤近十多年来我们在多项国家自然基金的资助下在前期的基础上进一步对滋养细胞肿瘤耐药机制、耐药标志物筛查和耐药逆转等多方面进行了深入探讨.分别成功建立了针对临床滋养细胞肿瘤化疗常用药物耐药的绒癌细胞株应用基因工程技术将细胞因子基因导入绒毛膜癌耐药细胞系进行了耐药性逆转的体内外研究.发现IL-2基因转导对于MDR1基因的表达具有完全的抑制作用且显著增加耐药细胞对化疗药物的敏感性.而TNF-α的导入在增加耐药细胞敏感性的同时也能部分逆转细胞MDR1的表达.在裸鼠移植瘤模型中发现细胞因子TNF-a基因转导能在体内明显逆转绒毛膜癌耐药的耐药性增加对化疗药物的敏感性.并根据免疫组化等相关方面的研究结果提出TNF-α基因的治疗可能是通过抑制Bcl-2介导的凋亡信号传导通路相关.进而我们又对敏感和耐药细胞的差异表达蛋白质进行了高通量的蛋白质组学研究提出内质网蛋白质折叠相关通路激活以及化疗药物介导的肿瘤细胞免疫源性死亡通路异常可能参与绒癌耐药的发生.从而为深入探讨滋养细胞肿瘤的耐药机制、寻找早期耐药标志物以及耐药逆转奠定了坚实的基础.
　　妇科肿瘤在临床研究方面针对滋养细胞肿瘤的诊断与鉴别诊断研究小组在总结了10多年来大量的临床病例经验的基础上结合现有的临床技术的发展提出了对绒癌诊断与鉴别诊断的流程与临床注意事项避免了许多病例的误诊误治.在葡萄胎的处理方面提出了在葡萄胎清除前即发生肺内转移（或称葡萄胎肺内游走）的患者如果清宫后血hCG下降满意者可密切观察而无需化疗的观点.另外通过近20年来临床病例的随诊研究结合滋养细胞肿瘤容易发生肺转移的特点在治疗过程中有一部分病例血hCG正常后肺内转移瘤并不能消失经过大量的临床病例随访与手术病理分析提出了对传统滋养细胞肿瘤治愈标准修正的观点即对于经过规范治疗后血ß-hCG降至正常而再经过巩固化疗后肺内转移灶不再继续缩小的滋养细胞肿瘤患者可以认为临床完全缓解尤其是对于非耐药的初治患者并不需要肺叶切除也无需进一步化疗.从而避免了患者因过度化疗或不必要的手术所导致的副反应及并发症的发生以及给患者带来的身心伤害和经济损失.在滋养细胞肿瘤耐药患者治疗的临床研究方面采用超选择性动脉插管灌注化疗治疗绒癌耐药病例取得重要进展为耐药病人的治疗提供了新的手段.探讨设计新的联合化疗方案治疗绒癌耐药病例如大剂量多药联合化疗方案氟尿核苷（FUDR）联合更生霉素、足叶乙甙和长春新碱（FAEV方案）对耐药病例的治疗效果.同时根据中国人种的特点我们还借鉴并改良了国外大剂量EMA/EP化疗方案对绒癌耐药患者进行了系统的治疗并辅以手术完全缓解率达到70%以上.强调了手术联合化疗治疗耐药性滋养细胞肿瘤取得满意的治疗效果.并提出了耐药患者手术治疗适应症与手术时机的选择以及手术联合化疗治疗成功率的影响因素为临床实践提供了指导性建议.通过以上的研究并探索出了一套行之有效的综合治疗方法使耐药及危重绒癌病人的治疗效果得到明显提高耐药患者综合治疗后完全缓解率达70%以上.治疗效果为国际领先水平也使我院成为了全国耐药与高危滋养细胞肿瘤患者的诊治中心.