山东大学齐鲁医院

    血液科是由以张茂宏教授为首的老一辈专家创建起来的,是齐鲁医院重点科室,具有优良的传统和技术人才优势,在国内血液界具有重要地位.进入21世纪以来的10余年中,在侯明主任、刘传方副主任的带领下,在医院领导和老专家的指导下,有了更进一步的发展和壮大,在医教研各方面取得了丰硕的成果.
　　血液科现有人员39名,其中教授10人,副教授13人,中级人员16人.其中博士22人,硕士7人.泰山学者1人,山东大学关键岗位教授2人,山东省卫生系统杰出学科带头人2人,山东省卫生系统中青年重点科技人才1人.部分人员还取得了国外博士学位或具有国外研修经历,具有较强的科研开发能力,现已形成一支以著名老专家为龙头、中青年为主要技术力量、人才结构合理的学术队伍.2011年获评国家临床重点专科.多次获医院优秀科室.
　　血液科2011年顺利完成了肿瘤中心的装修,扩建了中心八造血干细胞移植病房,目前血液科拥有中心六、七、八三层病房,中心九血液病研究室,床位100余张,建成5间国内一流的百级层流仓.先后派出10余名医护人员到美国、北京、天津等国内外一流干细胞移植中心研修半年以上,具备了开展造血干细胞移植的技术条件.
　　血液科负责山东大学医学院学生的临床教学实践、研究生教育以及继续教育、进修医师培训等工作,亦为山东省住院医师规范化培训基地.多次获得我院十佳教学科室,十佳培训基地等称号.
　　血液科在传统优势领域——特发性血小板减少性紫癜、白血病、再生障碍性贫血发病机理、特异诊断和治疗的研究方面居国际先进水平.经过优势研究方向整合、优秀学科带头人的强化培养、围绕学术带头人的创新学术团队建设、研发基地适当扩建和设备更新换代,血液学研究室已成为山东大学高校科技创新平台建设的新亮点.建成了十一五强化建设重点实验室,国家中医局三级重点实验室,山东省高校重点实验室,为血液科科研工作开展奠定了基础.
　　10余年来血液科涌现了以侯明教授为代表的新一代学术带头人.
　　血液科侯明教授作为科主任,先后获得卫生部有突出贡献的中青年专家,泰山学者,山东省卫生系统杰出学科带头人（泰山医学家）以及山东大学关键岗位教授称号.担任中华医学会血液学分会青年委员会副主任委员,中国病理生理学会实验血液学分会常委,中国医师协会血液科医师分会委员,中国抗癌协会、山东医学会理事,山东医学会血液学专业委员会主任委员,山东医学会临床分析细胞学专业委员会副主任委员,International Society of Hematology及The Asian-Pacific Society on Thrombosis and Hemostasis会员.BLOOD、Haematologica、Br J Haematol、Eur J Haematol等特邀审稿专家.
　　血液科培养博士和硕士研究生40余名,博士论文1篇被评为全国百篇优秀博士学位论文.1篇被评为全国百篇优秀博士学位论文提名奖.发表论著120余篇,其中80余篇全文发表于Blood（6篇）、J Thrombos Haemostas、Thrombos Haemostas 、Haematologica、Br J Haematol、Eur J Haematol、Thrombos Res等国际血液学权威刊物（SCI源刊）.多篇论文被国际血液学权威专著《WINTROBE’S CLINICAL HEMATOLOGY》第10版、第11版连续引用.
　　血液科参编卫生部临床五年制规范化教材内科学第五、六、七版,七、八年制第一、二版,教育部临床五年制内科学第一、二版教材,执笔中华医学会全国继续医学教育教材血液学分册ITP章节.
　　血液科在第二十一、二十二届国际血栓与止血年会（瑞士日内瓦 2007, 美国波士顿 2009）分别作大会报告和分会场主席.在近年的全国血液学大会、全国实验血液学大会、全国血栓与止血大会上多次应邀做ITP研究进展专题报告.
　　血液科2007年,2010年两次主办ITP国内专家组研讨会,主持制定了ITP国内诊治指南第1版和修订版.2011年主办了华东六省一市血液病学术会议.先后举办4期ITP规范化诊治国家级继续教育学习班.
　　血液科获2009中华医学科技三等奖、2008、2010年度教育部自然科学一等奖、2004、2007年度山东省自然科学二等奖、2006年度山东省科技进步二等奖等多项省部级奖项.
　　先后获得国家自然科学基金,卫生部临床重点项目等10余项目课题,科研经费总额达800余万.2011年血液科彭军教授获得1项国家杰出青年基金项目,实现了山大医院系统零的突破.
　　血液科特色:10余年来,血液科在侯明主任带领下,在原有特色专业基础上形成了以止血与血栓、白血病、贫血为主的科室特色专业,在国内外具有重要影响力.
　　1、止血与血栓 ITP是临床上最常见的出血性疾病,其发病多数情况下是因为体内产生了血小板膜糖蛋白特异性自身抗体,抗体致敏的血小板被单核巨噬细胞系统过度清除所致.我们和瑞典学者又相继提出了ITP的免疫失耐受学说和细胞免疫学说.上述研究结果较好地解释了部分患者的免疫发病机理.我们新近成功改良的直接MAIPA技术在特异性和敏感性方面均达到了国际同领域的前沿水平.以侯明教授为首的ITP研究团队近年来对ITP患者免疫异常的发病机制及可能的干预措施进行了系统深入的研究,取得了一系列原创性研究成果,分别发布于Blood、Heamatologica、Br J Haematol、J Clin Immunol、J Thromb and Haemost、《中华内科杂志》和《中华血液学杂志》等国内外核心期刊,其中6篇论文发表于国际权威血液学杂志《Blood》上.
　　2、白血病 纪春岩教授在白血病的生物学特性、耐药与逆转等多个领域取得了丰硕的成果.从分子生物学和细胞学方面对Notch及其配基的功能研究及对造血系统的影响进行了系统、深入,从现象到分子机理的研究,构建了带有Flag标记的Delta4表达载体,并进行了表达功能的研究,建立了转染有Delta4的CHO细胞系Delta4-CHO.揭示了Notch信号传导系统作用机制及其各种配基不同的功能活性,及Notch信号传导系统对造血系统的影响.
　　3、贫血 曾为全国贫血组组长单位,近年来应用流式细胞术对血细胞包括白细胞、红细胞和血小板的多种膜蛋白表达与其相关生物学行为,包括细胞活化、细胞增殖、细胞凋亡、耐药等进行了广泛深入研究.通过该研究加深了对多种疾病发病机制的认识,进一步掌握了相关疾病的临床规律,提高或改善了诊治水平.
　　血液科医疗业务:
　　血液科医疗业务繁重,包括血液病房、专家门诊、保健门诊、急诊、院内会诊、义诊、重大社会事件医疗任务等.血液专家门诊设在我院华美楼三层新门诊,由副教授以上专家坐诊.血液病研究室和血液病治疗室对病房和门诊以及外院开展骨髓穿刺、细胞学、出凝血系列检查、白血病MICM分型等检查.血液病专业每月选派医师到东山保健门诊坐诊.根据医院安排派遣医师参加社会重大事件医疗工作（如抗震救灾、抗击非典、甲流、手足口病等）.所有副教授以上医师参加三线听班.节假日坚持专家门诊.
　　血液科新业务和新技术
　　1、特发性血小板减少性紫癜
　　特发性血小板减少性紫癜是一种自身免疫性疾病,会出现出血的临床表现.该病可见于成人或儿童,儿童多为急性起病,6个月内自行缓解;而成人ITP一般起病隐匿,很少自行缓解.我院血液科对于该病的诊断和治疗处于国内领先地位.国内首创改良的MAIPA法（即单克隆抗体固定特异血小板抗原法）,不但敏感性和特异性高,而且操作方法相对简单,具有很大的临床应用前景.对特发性血小板减少性紫癜的治疗个体化,根据患者年龄、疾病类型、严重程度等采取不同的治疗方案,取得了较好的疗效.
　　2、再生障碍性贫血
　　再生障碍性贫血分重型和轻型两类.前者往往以感染、出血为主要表现,伴有贫血.后者主要以贫血为主,伴有不同程度的感染和出血.其诊断依据临床表现、体检和实检室检查,体检可见贫血和出血的表现,淋巴结及肝脾不大.实验室检查往往表现为血常规示全血细胞减少,网织红细胞减少,淋巴细胞比例增多.骨髓穿刺示全血细胞减少,网织红细胞减少,淋巴细胞比例增多,产生血小板的巨核细胞减少或缺如.骨髓活检示造血面积减少.由于骨髓造血分布的不均一性,往往需要多部位骨髓穿刺才能了解全身骨髓造血情况.骨髓核素扫描可了解患者的整体骨髓造血情况.近20年再生障碍性贫血的治疗有了重大突破.轻型患者以免疫抑制剂如环孢素A、雄激素及中药综合治疗为主,重型患者的治疗主要包括异基因骨髓移植、免疫抑制剂如环孢素A和抗胸腺细胞球蛋白/抗淋巴细胞球蛋白.有条件进行移植者,移植前要尽量少输血,尽早进行移植,成功者有望治愈.单一免疫抑制剂治疗有效率可达50%,联合两种免疫抑制剂、雄激素、造血刺激因子及中药有效率可达70%-80%.由于免疫抑制治疗起效较慢,有必要对患者给予成分输血、抗感染等对症支持治疗.
　　3、造血干细胞移植
　　近年来,造血干细胞移植已广泛用于治疗各种恶性血液病（如急性白血病、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤）和恶性非血液系统疾病（包括乳腺癌、肾癌、小细胞肺癌、睾丸肿瘤、卵巢癌、神经母细胞瘤等）以及非恶性血液系统疾病（如海洋性贫血、重型再生障碍性贫血等）.这种先进治疗技术的出现,取得了令人瞩目的治疗效果.
　　根据造血干细胞的来源不同,可以将造血干细胞移植分为骨髓移植、外周血干细胞移植、脐带血造血干细胞移植.现在已很少以骨髓作为造血干细胞的来源,与传统的骨髓移植相比,外周血造血干细胞移植具有造血恢复快、安全、患者痛苦少等优点,近年有取代骨髓移植的趋势.而脐带血则为干细胞移植提供了新的造血干细胞来源.国内一流的新层流病房位于我院肿瘤中心八楼,2012年投入使用.
　　4、急性白血病的MICM分型
　　急性白血病分为急性淋巴细胞白血病和急性髓性白血病.急性白血病的诊断在一般临床实验室主要以形态学为主.临床形态学分型可对90%以上急性白血病做出诊断,是目前应用最广泛的诊断方法,也是急性白血病诊断的基本方法.
　　由于80年代认识到白血病发病过程中的基因和表型变化对各类白血病的诊断与治疗具有重要意义,因此提出了白血病MICM分型.近两年急性白血病分子特征的研究取得了明显进展,尤其是对染色体易位形成融合基因,可以通过PCR技术加以检出.分子生物学分型是研究白血病本质的重要方法,有助于评价急性白血病的急性程度、克隆特性及分型.从而提出了临床特征结合细胞形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学的MICM分型,使白血病的诊断分型更加科学化和规范化,对于指导临床个性化治疗和判断预后具有十分重要的意义.
　　5、恶性淋巴瘤
　　恶性淋巴瘤一般均以身体各部位淋巴结肿大为主要临床表现,可能会有发热、夜间盗汗、体重减轻、皮肤瘙痒等症状.主要分为霍奇金和非霍奇金淋巴瘤.其诊断包括血常规、血清乳酸脱氢酶、肝肾功能等抽血检查以及身体可疑部位之CT或MRI检查,必要时需做骨髓穿刺,但确诊需依赖肿大淋巴结的病理切片检查.它的治疗需根据病理类型和临床分期而定,但总的来讲,有化学治疗、放射治疗、免疫治疗（美罗华单抗、干扰素）及血液造血干细胞移植等几种方式.
　　6、单克隆抗体特异性俘获血细胞抗原技术（MAIPA）:
　　用单克隆抗体特异性俘获血细胞抗原,操作简单,敏感性和特异性高,不仅可用于监测血小板自身抗体及同种抗体,还可以用于监测白细胞自身抗体和同种抗体,用于自身免疫性血细胞减少症的特异性诊断,包括特发性血小板减少性紫癜、血小板输注耐受、新生儿同种免疫性血小板减少性紫癜、自身免疫性颗粒细胞减少症和自身免疫性溶血性贫血.由于人血清中存在能与鼠抗体反应的异嗜性抗体,而上述MAIPA法同时孵育正常血小板、待测血清及鼠源性抗体,可能受到人抗鼠抗体的干扰.为了避免人抗鼠IgG抗体可能与鼠单克隆抗体直接结合引起短路反应,我们实验室对MAIPA法进行了适当的改进.该技术是目前国际血细胞免疫学领域最为先进的实验技术之一,广泛应用于国内外血细胞免疫学专业实验室.以MAIPA技术为依托,有关研究内容在SCI源刊上发表论文16篇,代表了本技术的先进水平.以MAIPA为主要技术承担的部省级课题3项.
　　7、流式细胞术（FCM）
　　FCM是二十世纪70年代发展起来的一种对细胞进行快速分析和分选的新技术.FCM具有多参数分析（多色染色）、快速（每秒分析数千个细胞）和精确的特点,是目前分析细胞学研究最先进的方法之一.我科流式细胞室先后开展了细胞DNA（包括细胞凋亡）、RNA测定、细胞膜抗原（CD分化抗原、细胞受体调亡相关蛋白、血小板膜糖蛋白、癌基因蛋白产物等）、细胞浆钙离子分析和细胞分选等技术项目.在临床研究中开展了细胞凋亡、多药耐药、白血病和淋巴瘤免疫分型、血小板膜糖蛋白缺乏的诊断等指标.FCM的引进明显地提高了本室细胞生物学基础和临床研究以及对疾病诊断的水平.FCM已成为基础和临床研究不可或缺的重要工具.
　　8、荧光原位杂交
　　荧光原位杂交（Fluorescence In Situ Hybridization简称FISH）的基本原理就是标记了荧光的单链DNA（探针）和与其互补的DNA（玻片上的标本）退火杂交,通过观察荧光信号在染色体上的位置来反映相应基因的情况,由于其直观,快速,敏感性高和方便灵活在血液学领域中越来越得到广泛应用,尤其在白血病诊断、治疗监测、预后估计和微小残留病检测等诸方面都正成为不可缺少的重要手段,ysis公司的FISH探针均采用直接荧光标记,并采用多种不同颜色的荧光,方便在同一标本上同时检测多钟异常,其荧光强度和信号大小都易于在普通荧光显微镜下观察,操作过程中也不需要严格避光,使FISH过程变得简便而易于操作.FISH并不能取代传统的白血病MCI诊断,但它却能使MIC分型更为准确和深入.我们知道,MIC即细胞形态学（M）,免疫学（I）和细胞遗传学（C）,三者结合对白血病进行分型诊断,对不同类型的白血病采用不同治疗方案手段.随着人们对白血病的不断认识,仅进行MIC分型已不够全面,还要加上对白血病的分子（M）诊断,成为MICM分型.FISH就是连接细胞遗传学和分子生物学的桥梁.山东齐鲁医院血液病研究室2005年购入德国ZEISS Imager.A1正置荧光显微镜,成功开展了FISH技术,使我院成为省内首家可以开展白血病MICM分型的单位,为白血病的诊治及预后评价打下了良好的技术基础.